De rode stip op de kaart geeft ongeveer aan, waar het huidige Sluiskil ligt.
Rond 1750 zorgde een klein veer, genaamd ‘Sluijskille’ voor een verbinding tussen de Coegors- en Vogelschorpolder. Dit veer stak een snelstromende diepe geul over, het kanaal van Axel genaamd. Rondom de kaai van dit veer ontstond het gehucht Sluiskil (Sluuskille in dialect). Na de Franse bezettingsjaren (1794 tot 1814) nam de groei van Sluiskil een aanvang. In 1821 telde het 70 inwoners. Het kanaal Terneuzen – Gent werd gegraven, waardoor bij Sluiskil een dam gelegd werd door de stroomgeul het Axelse gat. Deze dam werd de kanaaldijk tot voorbij Stroodorpe. Het kanaal werd officieel opengesteld op 18 november 1827. De breedte van de vaargeul bedroeg 8 m en de diepgang bedroeg 4,40 m. De verbinding tussen oost- en westzijde van het kanaal werd in Sluiskil verzekerd door een brug en een klein overzetveer bij Stroodorpe. Deze dubbele houten draaibrug werd ingebruikgesteld in 1827 en in 1864 vervangen door een ijzeren draaibrug. De ijzeren draaibrug had een totale lengte van 55 meter en was helemaal blauw geverfd. De naam werd al snel de ‘Blauwe Brug’. Door de afdichting van het Axelse gat ontstond geleidelijk een nieuwe landaanwinst. In het midden van de 19e eeuw groeide Sluiskil uit tot een bescheiden verzorgingscentrum voor de nieuwe polders.
Het oude Sluiskil, gebouwd op de gronden van de Coegorspolder, was tot halverwege de 19e eeuw begrensd door het kanaal, een kreek, een deel van de Coegorsdijk en de houten draaibrug. Hier ontstond de Kanaalweg-Noord, een deel van de Kanaalweg-Zuid, de Benedenweg en de Bovenweg. Het huidige Sluiskil is gebouwd op de gronden van zeven polders, de Coegorspolder, de Pierssenspolder, de Louisapolder, de Stroodorpepolder, Bontepolder, de Visartpolder een deel van de Westdorpepolder.
Halverwege de 19e eeuw, wijzigde zich de traditionele zeilvaart. Stoomschepen en sleepboten stoomden in groeiend aantal het kanaal op, de tonnage per schip werd aanzienlijk groter. Het kanaal werd te smal en te ondiep. In 1885 werd het kanaal op Nederlands grondgebied verdiept en verbreed, de vaargeul op 17 m en de diepgang op 6 m gebracht. Tussen Sluiskil en Terneuzen waren de afmetingen al groot genoeg en hoefde er niks te gebeuren.
In 1866 werd gestart met de bouw van de eerste spoorbrug die in 1869 in gebruik werd genomen. Sluiskil kreeg nu ook een station nabij de Kanaalweg. Het inwonertal bedroeg rond 1890 ongeveer 600. Bij de eerste verbreding van het kanaal bij Sluiskil begin 20e eeuw, werd de vaargeul op 24 m breedte en de diepte op 8,75 m gebracht. Dit bracht met zich mee, dat een aantal woningen en bedrijfspanden werden gesloopt. De meeste werkzaamheden vonden aan de oostelijke oever van het kanaal Terneuzen – Gent plaats, daar stonden toen nog niet veel woningen. De ‘Blauwe Brug’ werd geruimd in 1905. Een veersloep en veerpont voor het wegverkeer zorgden in 1906 en 1907 voor een verbinding tussen de oost- en westzijde van het kanaal. De nieuwe Lelybrug werd op 1 oktober 1907 in gebruik genomen, openstelling was op zaterdag 12 oktober 1907. De nieuwe spoorbrug enige weken later, in november i.v.m. een aanvaring tijdens de montage. Het nieuwe station Sluiskil-Brug werd in 1907 in gebruik genomen. De sloop van de eerste spoorbrug startte in januari 1908.
Eind 1911 werd een cokesfabriek gebouwd in Sluiskil, de ACZC. Begin 1913 kon al worden begonnen met het aansteken van de ovens. Door de Eerste Wereldoorlog werd echter de aanvoer van grondstoffen gestaakt, waardoor het bedrijf in 1914 werd stilgelegd. Het duurde tot 1922 voordat de eerste cokes weer kon worden geproduceerd. Tijdens de Eerste Wereldoorlog verbleven ook vele Belgische vluchtelingen op schepen in het kanaal. In 1929 werd begonnen met de bouw van een stikstoffabriek, de CNA. Door de komst van deze fabrieken, steeg het inwonertal van Sluiskil behoorlijk. Er waren in 1930 ongeveer 1750 inwoners.
In de ochtend van 10 mei 1940 vielen Duitse troepen Nederland binnen. De fabriek CNA werd die middag gebombardeerd. De eerste Franse troepen arriveerden en Zeeuws-Vlaanderen werd in staat van verdediging gebracht. De in Sluiskil gelegerde Nederlandse militairen vertrokken op 11 mei per vrachtwagen naar Terneuzen, om van daaruit de Westerschelde overgezet te worden. Op 14 mei capituleerde het Nederlandse Leger buiten Zeeland. Alleen in Zeeland gingen de gevechten verder. De geallieerde troepen trokken achteruit, richting de Belgische kust. Op 18 mei vertrokken de Franse militairen, een spoor van vernieling achterlatend.
De inwoners van Sluiskil moesten hun woningen verlaten. Ook het ziekenhuis werd geëvacueerd. De plaats van de Franse troepen werd overgenomen door Belgische militairen. Ongeveer 25.000 man had stelling genomen aan de oostelijke en westelijke kanaaloever. Er werd gedacht een verdedigingslinie aan de westzijde van het kanaal Terneuzen – Gent op te werpen en er werden loopgraven aangelegd tot aan de Belgische grens. In huizen werden gaten in muren en daken gemaakt, huisraad werd gebruikt om barricades op te werpen. Het strijdtoneel kwam nu richting Sluiskil. De inwoners van Sluiskil die nog niet waren vertrokken, werden onder dreiging van vuurwapens gesommeerd hun woningen te verlaten. Enkele militairen die als waarnemers in een fabrieksgebouw zaten, meldden dat de vijand in zicht was. Omdat de Belgische militairen een vrij schootsveld aan de oostzijde van het kanaal wilden, werden op 21 mei aan de noordelijke zijde van de Oostkade alle huizen platgebrand. De Belgische troepen trokken in Sluiskil terug naar de westzijde van het kanaal en bliezen rond half twaalf die morgen de bruggen op. Een achterhoede bleef tot de avond van 23 mei achter bij het kanaal. Op 24 mei waren de Duitse militairen in Sluiskil aan de westzijde van het kanaal te zien.
Toen de bevolking aan de westzijde van Sluiskil weer terug konden keren naar hun woningen, werd er daar een beestenbende aangetroffen. Vele woningen waren vernield door de explosies. Er was geplunderd en gestolen, winkelvoorraden op straat op straat kapot gesmeten. Welk militair belang diende het om een dood varken achter te laten in een bed? Of alle stoelen met een bajonet te doorsteken? De terugtrekkende Franse en Belgische troepen hadden een spoor van vernieling getrokken door het Zeeuws-Vlaamse land. Was het uit frustratie omdat het Nederlandse Leger zo snel had gecapituleerd?
In de zomer van 1940 waren er bij Sluiskil veel binnenvaartschepen te zien, waarvan de voorzijde open was gemaakt. Ze waren op een provisorische manier omgebouwd tot landingsvaartuigen, met de bedoeling om ze in te zetten bij de invasie van Engeland. Vele honderden ging de richting van Terneuzen op. In het voorjaar van 1943 kwam er een verordening, waarin de inlevering van kerkklokken stond. Die moesten omgesmolten worden voor de Duitse oorlogsindustrie. Op 3 maart 1943 om half tien ’s morgens, werden twee klokken uit de Antonius van Padua kerk gehaald. De grootste klok woog 80 kilogram en de kleine klok 25 kilogram.
Gedurende de oorlogsjaren werd Sluiskil regelmatig gebombardeerd en beschoten door geallieerde vliegtuigen. Op 9 december 1942 werd bij Sluiskil op de spoorlijn Mechelen – Terneuzen een trein beschoten, de machinist verloor daarbij het leven. Op 5 oktober 1943 werden schepen die in Sluiskil lagen beschoten, die raakten daarbij flink beschadigd en er vielen ook enkele gewonden bij. De Lelybrug en spoorbrug werden op 20 september 1944 door Duitse militairen opgeblazen. Op 21 september 1944 volgde bevrijding van Sluiskil. Omstreeks half december 1944 was het kanaal weer vrij gemaakt. Mijnenvegers konden nu het kanaal Terneuzen – Gent vegen. Het eerste Liberty-schip kon op 23 januari 1945 de haven van Gent binnen varen. Voor vervoer over het kanaal moest opnieuw gebruik gemaakt worden van een pont. Eind 1944 en begin 1945 kwamen er veel V1’s ‘vliegende bommen’ over, die voor Antwerpen bestemd waren. Blijkbaar was Terneuzen ook een doelwit, Duitse zenders brachten zelfs het nieuws dat Terneuzen verwoest was door deze ‘vliegende bommen’. Net buiten Sluiskil, in de polder bij de Vogelschordijk / Seydlitzweg, kwam een V1 neer en liet daar een grote krater achter. De resten van de bruggen werden gesloopt door een bedrijf uit Gent. De zwaar beschadigde spoorbrug werd omgebouwd tot een gecombineerde spoor- en verkeersbrug en kreeg de naam minister Lelybrug. In 1947 had Sluiskil ruim 2500 inwoners.
Rond 1965 telde het dorp ongeveer 3500 inwoners. Bij de tweede verbreding van het kanaal Terneuzen – Gent, tussen 1960-1968, werd de breedte van de vaargeul op 72 m en de diepte op 12,50 m gebracht. Door deze verbreding van het kanaal is het oude Sluiskil voor driekwart in het water gevallen. Ongeveer 140 panden werden onteigend en gesloopt. Ook de minister Lelybrug werd gesloopt in 1968 en vervangen door een Rijkspont voor voet- en fietsverkeer. Een nieuwe draaibrug voor spoor- en wegverkeer werd ver buiten de bebouwde kom van Sluiskil gebouwd. Twintig jaar later werd gestart met de sloop van alle woningen aan de oostzijde van het kanaal. Het inwonertal van Sluiskil is flink gedaald en bedraagt in 2017, ongeveer 2300 inwoners.